这项20年前被发现,获得诺奖的重要技术,终于要带来新药?

随着研究频频受挫,投资者们开始失去信心。2008年,纽约投资银行Piper
Jaffray的分析师Edward
Tenthoff建议他的客户停止购买Alnylam股票,他表示:“我们在技术上看到了希望,却没办法兑现。”

20年努力

研发历程跌宕起伏

原标题:这项20年前被发现,获得诺奖的重要技术,终于要带来新药?

First RNAi Therapy Approved by FDA

Patisiran由Alnylam公司研发通过沉默与罕见疾病——遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hereditary
transthyretin
amyloidosis)有关的基因,阻止突变的转甲状腺素蛋白在体内积累,进而防止心脏和神经功能受损。遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性影响着全世界约5万人的健康和生命,患者从症状发作开始时,平均寿命为2.5

制药巨头必争之地

Locana公司是由加利福尼亚大学圣地亚哥分校(University of California, San
Diego)的RNA研究员Gene
Yeo创立的,他认为可以打破肝脏屏障。该公司的目标是使用CRISPR基因编辑来研发可以传递到中枢神经系统的RNA药物。

但是,将RNAi技术应用于医学,科学家们首先需要解决:如何将RNA分子安全有效的运送至目标器官?他们需要找到一种方法阻止RNA在血液中降解,防止它被肾脏过滤掉,并允许其离开血管从而扩散至组织中。“事实证明,这是一个远比我们预期要困难得多的问题。”
致力于RNAi研发的Dicerna公司首席执行官Douglas Fambrough表示道。

  • 15年。

小核酸药物领跑者

科学家在开发RNAi药物过程中遇到了重重困难。许多公司遗憾地发现:虽然基因沉默在线虫中很简单,但在哺乳动物体内要复杂得多。

到2010年,大型制药公司都对RNAi药物研发失去兴趣。2016年,RNAi领域再受重创——Alnylam的在研药物在一项临床试验中出现了患者死亡事件,于是放弃了其领先的一个RNAi项目。

RNA传递技术的进步也可能让开发基于CRISPR-Cas9技术的基因编辑疗法的研究人员受益。和之前的RNAi一样,CRISPR-Cas9已经成为遗传学实验室的一种常见工具。但是距离真正临床应用,CRISPR依然有很长的路要走——类似于传统药物,RNAi疗法会随着时间的推移而分解。然而,基因编辑的目的是永久性的,这无疑放大了对安全性的担忧。

从研发领域来看,小核酸药物重点治疗杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点,预计未来将在多个领域大展身手;尤其在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域,可能会有不俗表现。

这项20年前被发现,获得诺奖的重要技术,终于要带来新药? 。未来突破在哪里?

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这是自20年前RNAi技术被发现以来,首个被证实有临床价值并获批上市的RNAi药物。“它是RNAi领域的一大里程碑。”
RXi制药公司的业务开发部主管 James Cardia评价道。

小核酸药物刚刚起步,预计未来众多药企将顺应核酸药物发展潮流,在小核酸药物的大时代中开辟新天地。

▲研究人员使用CRISPR来摧毁肌营养不良症患者的肌肉细胞中的致命的重复性RNA,未处理的细胞和用CRISPR处理后的细胞(图片来源:MIT
Technology Review)

未来

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所谓RNAi,是指长链双RNA被剪切为siRNA后,与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体,RISC再与互补的mRNA结合,使靶基因mRNA降解,最终沉默特定基因表达。狭义的小核酸是指介导RNAi的短双链RNA片断,即siRNA;广义的小核酸范围则涵盖了siRNA、miRNA和反义核酸等。

越来越多的学术机构重拾对于RNAi基础问题的研究热情。

RNAs以这些方式被保护,并被注射到血液中,往往会在肾脏和肝脏中积累。这促使公司研究了主要由肝脏产生的转甲状腺素蛋白。在临床试验中,225名表现出神经损伤迹象的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者在接受治疗之后,平均步行速度显著提高。而安慰剂组的行走速度下降。

纽约洛克菲勒大学的生物化学家、公司联合创始人Thomas
Tuschl认为,未来我们能够超越肝脏。Quark制药公司正在检测针对肾脏、眼睛中的蛋白质的RNAi疗法,而位于加州帕萨迪纳的Arrowhead制药公司正在研发一种可吸入式的RNAi疗法,用于治疗囊性纤维化。

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另一个最接近RNAi的成功药物来自于Ionis和Biogen,2016年底获得了FDA的批准,这种名为Spinraza的新药治疗脊髓性肌肉萎缩。患有该疾病的儿童不能产生足够的称为SMN的蛋白质,该药物通过扩增产生蛋白质的基因起作用,从而允许身体产生更多的蛋白质。在某种意义上说,它与基因沉默相反,但是该药物的上市相当于对沉默或扩增有缺陷基因的药物机理的一般概念验证。

  • 15年。

但是绝境逢生,包括Alnylam在内的一些RNAi公司开始解决RNA运输的问题,Tenthoff开始鼓励投资者再次购买股票。Alnylam尝试了许多传递途径和目标器官,例如将RNA分子包裹在脂肪纳米颗粒中,或者通过化学修饰RNA以确保其能够安全度过血液循环。

RNA干扰现象早于1998年就被科学家发现,21世纪初曾风靡全球,但由于当时条件有限,基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因,小核酸药物风光一阵后迅速沉寂,直到近年来伴随技术进步才重新活跃在科学舞台。

今年9月,一项至关重要的RNAi新药晚期临床试验迎来了结果。Alnylam和赛诺菲合作开发的RNAi新药patisiran治疗多发神经病变性遗传性ATTR型淀粉样变的3期临床试验表明,这种药物是有效的,而且安全。

纽约洛克菲勒大学的生物化学家、公司联合创始人Thomas
Tuschl认为,未来我们能够超越肝脏。Quark制药公司正在检测针对肾脏、眼睛中的蛋白质的RNAi疗法,而位于加州帕萨迪纳的Arrowhead制药公司正在研发一种可吸入式的RNAi疗法,用于治疗囊性纤维化。

在巴西利亚大学研究RNAi的Ricardo
Titze-de-Almeida认为,这一款药物的获批意味着药理学教科书需要重新编写。“未来,我们将获得更多的此类药物。”他预期道。

值得一提的是,Patisiran采用的给药系统是脂质纳米粒导入技术,是将RNAi药物闭合包裹在脂质体内,确保在血液循环中不被肾脏过滤清除,从而成功被靶细胞所摄取。

RNA干扰的现象在20世纪90年代首次在线虫中被观察到,1998年两位科学家Andrew
Fire博士和Craig
Mello博士在《Nature》上发表了一篇论文,证明了线虫的基因可以被沉默而不表达。这项突破性成果很快就在2006年获得诺贝尔生理学或医学奖。从那时起,许多公司开始尝试开发基于RNAi的新型治疗药物。

Gene-silencing technology gets first drug approval after 20-year wait

Gene-silencing technology gets first drug approval after 20-year wait

小核酸药物又称RNAi(RNAinterference)技术药物。RNAi技术研究曾于2006年获得诺贝尔生理学或医学奖,堪称人类科学史上的重大发现和技术革新。RNAi疗法在近年内取得多项突破性成果,已成为全球投资新风口和生物制药巨头的必争之地。

SMA新药SPINRAZA又出良好临床试验新数据

20年努力

未来

当前我国在小核酸药物领域研发还相对薄弱,欧美等发达国家和地区早已先行一步,相继投入小核酸类新药研发中。截至2019年1月20日,Cortellis数据库共收录99种RNAi在研药物。纵览全球,目前专攻小核酸药物的企业包括Sarepta、Alnylam、Ionis、Arrowhead、Quark
、Dicerna、Wave、Arbutus
等国际公司,罗氏、GSK、赛诺菲、阿斯利康等制药巨头也通过自主研发或兼并收购,布局该领域;我国在小核酸药物领域的代表性企业或机构有瑞博生物、圣诺制药、百奥迈科、歌礼生物、吉玛基因、昆山市工业技术研究院及上市公司舒泰神、香雪制药等。

这显然是一项艰巨的任务。Gene
Yeo教授采用的方法是CRISPR来靶向RNA而不是DNA。常规CRISPR是利用Cas9蛋白识别并绑定特定DNA序列,再进行切割,而
Yeo教授团队修改了Cas9蛋白,让其能绑定并编辑RNA而非DNA。

Patisiran由Alnylam公司研发通过沉默与罕见疾病——遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性有关的基因,阻止突变的转甲状腺素蛋白在体内积累,进而防止心脏和神经功能受损。遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性影响着全世界约5万人的健康和生命,患者从症状发作开始时,平均寿命为2.5

“对于RNAi的未来,我从来没有像现在这样乐观过。” Fambrough表示道。

2017年11月,美国FDA认定Alnylam制药公司针对转运甲状腺素蛋白的RNAi疗法Patisiran为突破性疗法;2018年8月,FDA批准Patisiran输注治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的周围神经疾病患者。至此,Patisiran成为FDA批准的首款小干扰RNA药物。

Dicerna公司RNAi药物治疗原发性高氧尿症,一种罕见的遗传性疾病,尿液中的草酸盐的物质过量生成和积累。公司的RNAi药物旨在关闭产生所有过量草酸盐的酶,即将进入临床。

在巴西利亚大学研究RNAi的Ricardo
Titze-de-Almeida认为,这一款药物的获批意味着药理学教科书需要重新编写。“未来,我们将获得更多的此类药物。”他预期道。

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这个消息可谓是振奋人心。科学家们几十年来一直在使用RNA干扰技术来使基因沉默。生物学的研究取得突破已经过去20多年,但是,如何安全有效地将RNAi治疗方法提供给正确的细胞是一个漫长而缓慢的过程。

首个RNAi药物

但是,将RNAi技术应用于医学,科学家们首先需要解决:如何将RNA分子安全有效的运送至目标器官?他们需要找到一种方法阻止RNA在血液中降解,防止它被肾脏过滤掉,并允许其离开血管从而扩散至组织中。“事实证明,这是一个远比我们预期要困难得多的问题。”
致力于RNAi研发的Dicerna公司首席执行官Douglas Fambrough表示道。

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这项近20年前被发现,并于2006年获得诺贝尔生理学或医学奖的重要科学技术,帮助人类攻克罕见疾病乃至更多的复杂常见疾病,终将成为可能。

RNA传递技术的进步也可能让开发基于CRISPR-Cas9技术的基因编辑疗法的研究人员受益。和之前的RNAi一样,CRISPR-Cas9已经成为遗传学实验室的一种常见工具。但是距离真正临床应用,CRISPR依然有很长的路要走——类似于传统药物,RNAi疗法会随着时间的推移而分解。然而,基因编辑的目的是永久性的,这无疑放大了对安全性的担忧。

首个RNAi药物

小核酸药物的设计与合成技术难度并不高。富有挑战的是,药物注射到人体后,如何存留足够时间以准确靶向到病变部位并发挥作用,同时避免伤及正常细胞。有业内专家分析,RNA干扰技术药物要想达到特定组织,需要穿透细胞核等人体本身固有的保护“盾甲”,突破一道道防线,才能去完成天然配对,这点难度很大。从2016年至今,第三代基因测序技术读取速度加快,测序成本降低,更重要的是,高效安全的药物递送系统不断取得突破,解决了RNA稳定性差的难题,小核酸药物终于大获成功,整个行业也重拾信心。

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“对于RNAi的未来,我从来没有像现在这样乐观过。” Fambrough表示道。

RNAs以这些方式被保护,并被注射到血液中,往往会在肾脏和肝脏中积累。这促使公司研究了主要由肝脏产生的转甲状腺素蛋白。在临床试验中,225名表现出神经损伤迹象的遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性患者在接受治疗之后,平均步行速度显着提高。而安慰剂组的行走速度下降。

给药系统中最具代表性的科技企业是英国的Alnylam
RNAi制药公司,其研发的GalNAc共轭连接技术,可实现肝细胞靶向作用,使药效增强数十倍。该技术通过在siRNA上链接三价的GalNAc分子,让药物与肝细胞上高度表达的糖蛋白受体特异性结合。

包括Alnylam在内的一些生物公司越挫越勇,积极地研究如何用更好的方法把RNAi药物输送到正确的人体组织。目前有几种不同的技术来改善药物输送,并且提高安全性。例如Alnylam将RNAi药物与脂质纳米颗粒或脂肪结合的方法,使它到达肝脏。另一种广泛使用的方法是把小干扰RNA(
Small Interfering RNA, siRNA) 与一种称为称为“ GalNAc
”的糖衍生物相连,帮助其在肝脏中安全工作。这种经过修饰的siRNA不但更容易被细胞吸收,而且具备更高的稳定性,使得siRNA的疗效更持久。

这是自20年前RNAi技术被发现以来,首个被证实有临床价值并获批上市的RNAi药物。“它是RNAi领域的一大里程碑。”
RXi制药公司的业务开发部主管 James Cardia评价道。

Alnylam通过将装载有短链干扰RNAs的脂质纳米颗粒注入肝脏,阻止异常蛋白表达。2017年,Patisiran曾获FDA突破性疗法认定。

小核酸药物优势明显,因此有专家预测,小核酸药物的黄金时代已至,保守估计2025年全球市场规模将超过100亿美元。

无数科学家的坚持不懈解决了研发和生产方面各种大小困难,才使得单抗得以在药物史上占有重要一席之地。业内人士指出,如果可以在肝脏以为工作,RNAi也可以拥有很高的治疗价值。

1998年,科学家们首次在线虫体内证实RNA干扰沉默基因的成果。2002年,Alnylam成立。4年后,RNAi领域的两位杰出科学家——斯坦福大学医学院的Andrew
Fire、马萨诸塞大学医学院的Craig Mello荣获诺贝尔生理学或医学奖。

1998年,科学家们首次在线虫体内证实RNA干扰沉默基因的成果。2002年,Alnylam成立。4年后,RNAi领域的两位杰出科学家——斯坦福大学医学院的Andrew
Fire、马萨诸塞大学医学院的Craig Mello荣获诺贝尔生理学或医学奖。

小核酸药物以RNA为靶点,与以蛋白质为靶点的传统药物相比,具有多重技术优势:一是基因靶向特异性强。由于小核酸药物根据目标RNA人工设计,所以目标明确,靶点特异性强。二是设计简便,研发周期短。小核酸药物临床前研发首先通过测定基因序列,针对疾病基因进行合理设计,使基因靶向沉默,所以能够避免盲目开发,极大节省研发时间。三是候选靶点丰富。小核酸药物从转录后水平进行治疗,能够针对一些蛋白靶点难有疗效的特殊靶点进行突破,有望攻克目前尚无药可治的遗传性疾病。四是转化基础深厚。RNA干扰技术发展至今已经成熟,从实验室到临床转化相对容易。

RXi公司和Wave Life
Sciences公司都在研究采用RNAi药物治疗更加广泛的疾病类型,包括癌症。

Alnylam通过将装载有短链干扰RNAs的脂质纳米颗粒注入肝脏,阻止异常蛋白表达。2017年,Patisiran曾获FDA突破性疗法认定。

到2010年,大型制药公司都对RNAi药物研发失去兴趣。2016年,RNAi领域再受重创——Alnylam的在研药物在一项临床试验中出现了患者死亡事件,于是放弃了其领先的一个RNAi项目。

具有多重技术优势

▲2006年诺贝尔生理学或医学奖获得者Andrew Fire博士和Craig
Mello博士(图片来源:STAT)

但是绝境逢生,包括Alnylam在内的一些RNAi公司开始解决RNA运输的问题,Tenthoff开始鼓励投资者再次购买股票。Alnylam尝试了许多传递途径和目标器官,例如将RNA分子包裹在脂肪纳米颗粒中,或者通过化学修饰RNA以确保其能够安全度过血液循环。

随着研究频频受挫,投资者们开始失去信心。2008年,纽约投资银行Piper
Jaffray的分析师Edward
Tenthoff建议他的客户停止购买Alnylam股票,他表示:“我们在技术上看到了希望,却没办法兑现。”

全球反义核酸的领导者美国Ionis公司研发了配体共轭反义技术LICA,同样在这一领域留下浓墨重彩的一笔。2016年底,百健与Ionis携手研制的治疗脊髓性肌萎缩症的反义寡核苷酸Nusinersen获得美国FDA批准上市,该药物的研发历经10年耗费10亿美元,但2017年其销售额就达到8.82亿美元。2018年,Ionis还与GSK、罗氏等巨头联合研发了反义核酸药物。Ionis与GSK合作开发的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx是两款慢性乙肝新药,用以降低与乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白,包括乙肝表面抗原等;Ionis与罗氏合作研发的IONIS-FB-LRx,主要治疗补体介导的疾病。

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参考资料:

First RNAi Therapy Approved by FDA

这两种方法都在临床前实验中表现出应用前景,脂质纳米颗粒方法被用在Alnylam公司的新药patisiran上,在治疗多发神经病变性遗传性ATTR型淀粉样变的3期临床实验中取得了积极结果。所以最初困扰RNAi领域的安全输送的障碍似乎是可以克服的。实现这一结果,Alnylam花了15年时间,超过10亿美元的努力。(相关阅读:重磅!20年后,首款RNAi疗法终见曙光)

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▲Alnylam公司研发管线(图片来源:Alnylam官网)

哪些RNAi生物公司正在拥抱变革?

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由于药物安全输送的突出问题,最初开发的RNAi药物均以失败告终。去年,Alnylam不得不撤销其临床进展最快药物之一revusiran。因为该药物在称为转甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见神经疾病中使患者加剧了疼痛。有几名患者在临床试验中死亡,目前尚不清楚原因。

目前上市的大多数药物,无论是药片还是生物制品,大都针对功能异常的蛋白质并试图把它们从体内消除。相比之下,RNAi可以追溯到蛋白质生产错误的根源,将基因到蛋白的表达途径关闭。可以说,RNAi是一种从源头上治愈疾病的手段。

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相关阅读:

RNAi输送系统非常复杂。安全问题多年来一直困扰着RNAi领域:当RNAi治疗未被传递到正确的组织时,会出现预料之外的危险副作用,而这些副作用在之前的动物实验中并没有观测到。

还好我们也许不需要等待太久。随着Alnylam公司的药物晚期临床试验大获成功,我们很快有望迎接一个新类别药物的到来。

▲通过诱导基因靶标转录物的降解,RNAi沉默或降低基因的表达(图片来源:Thermo
Fisher)

除了patisiran,Alnylam共有8种RNAi药物正在临床试验阶段,治疗从乙肝到高胆固醇等疾病。Alnylam另外一款治疗超罕见卟啉症的RNAi药物givosiran已经获得FDA的突破性疗法认定,早期临床试验数据积极,3期临床将于今年第四季度开始。今年7月,血友病创新RNAi药物fitusiran公布了临床2期良好结果,该药物同样使用了Alnylam的ESC-GalNAc共轭技术,使皮下给药具有更高的效力和耐久性。去年11月,治疗高胆固醇的Inclisiran也完成了临床2期试验,结果良好。

该研究组近日在《细胞》上发表论文,利用CRISPR技术能消除亨廷顿舞蹈症和肌萎缩侧索硬化症的细胞中95%以上的RNA错误重复序列。患病细胞变得类似健康细胞。Yeo教授认为,由有害RNA重复引起的20多种遗传性疾病都可能从这种治疗中获益。

如今,我们已经习惯单克隆抗体做为一个非常重要的新药类别。但是,单抗在研发过程中几乎遇到了与RNAi一样多的障碍。早在1984年,就有三位科学家因为单克隆抗体的发现而获得诺贝尔奖。然而直到近二十年之后,成型的单抗药物才逐渐问世。如今,以单抗药物为主体的免疫疗法,成了攻克癌症等重大疾病的主力军之一。

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线虫的巨大成功如何在人体里重现?

如何将RNAi负载安全地放置在正确的组织中,最大限度地减少对其他身体功能的影响。成为RNAi药物开发中最具有挑战性的难题。

最棒的圣诞礼物!FDA今日批准首个脊髓性肌萎缩症新药

其他一些公司也在纷纷拥抱技术变革,致力于采用RNAi药物治疗中枢神经系统疾病或加强癌症免疫治疗的效果。

期望越高,压力越大。研发创新药物也是如此。

获得1993年诺贝尔生理学或医学奖的遗传学家Phil
Sharp教授曾表示,他相信RNAi终将造福患者。在他看来,像RNAi这种可能带来医学革命的技术,想要迎来大规模的应用,再等上多久都不算奇怪。

Arrowhead公司近期公布了RNAi药物ARC-520在乙肝患者中的2期临床结果。基于试验数据,该公司认为这款RNAi药物可以作为治疗慢性HBV的基石治疗。因为它可以直接抵抗HBV病毒的所有产物,并具有与其他药物协同作用的能力。

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